De geschiedenis van losartan: van laboratoriummolecuul tot standaardmiddel

Losartan staat in Nederland in het rijtje van de meest voorgeschreven bloeddrukverlagers. Toch is het verhaal achter dit middel minder bekend: het was de eerste werkzame stof uit een volledig nieuwe klasse, de sartanen. De redactie zet op een rij hoe losartan werd ontdekt, welke onderzoeken het groot maakten en waarom het de laatste jaren ook in sportkringen opduikt.

Het renine-angiotensinesysteem als doelwit

Om losartan te begrijpen, moet je eerst het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) kennen. Dit hormonale netwerk regelt bloeddruk en vochtbalans. De nieren geven renine af, dat uiteindelijk leidt tot de vorming van angiotensine II: een krachtige vaatvernauwer die ook de afgifte van aldosteron en de opname van zout stimuleert.

Al in de jaren zeventig zochten farmacologen naar manieren om dit systeem af te remmen. Het eerste succes waren de ACE-remmers, zoals captopril, die de omzetting van angiotensine I naar angiotensine II blokkeren. Ze werkten goed, maar veroorzaakten bij een deel van de patiënten een hinderlijke droge hoest, doordat ook de afbraak van bradykinine werd geremd.

Een logisch alternatief was niet de aanmaak, maar de werking van angiotensine II te blokkeren, direct op de receptor. Het peptide saralasine deed dat al, maar moest via een infuus worden toegediend en had zelf ook een licht stimulerend effect. Een tabletvorm zonder die nadelen bestond nog niet.

Daarmee lag de uitdaging op tafel: een klein, oraal beschikbaar molecuul ontwikkelen dat de zogeheten AT1-receptor selectief bezet. Die receptor bleek verantwoordelijk voor vrijwel alle bekende effecten van angiotensine II op bloedvaten, nieren en hart.

De ontdekking bij DuPont

De doorbraak kwam uit onverwachte hoek. Onderzoekers van het chemieconcern DuPont gingen in de jaren tachtig verder met imidazoolverbindingen die eerder door het Japanse Takeda waren beschreven als zwakke angiotensineblokkers. Stap voor stap pasten zij de structuur aan, tot er een molecuul ontstond met een karakteristieke bifenyl-tetrazoolgroep.

Die verbinding, aanvankelijk bekend als DuP 753, kreeg later de naam losartan. In de lever wordt een deel ervan omgezet in een actieve metaboliet (EXP3174) die nog sterker en langer werkzaam is. Dat verklaart waarom een tablet eenmaal per dag volstaat, ondanks de vrij korte halfwaardetijd van de moederstof.

Een overzichtsartikel van Timmermans en collega's uit 1993 beschrijft hoe deze ontwikkeling de basis legde voor de hele klasse van sartanen. Valsartan, irbesartan, candesartan en telmisartan volgden later allemaal hetzelfde principe, met variaties in werkingsduur en receptorbinding.

In 1995 werd losartan in de Verenigde Staten goedgekeurd, kort daarna volgden Europese landen. Het middel werd op de markt gebracht in samenwerking met Merck. Na het verlopen van het patent kwamen er goedkope generieke versies, waardoor losartan nu breed beschikbaar is via de huisarts en de apotheek.

Grote studies en een vaste plaats in de richtlijnen

Een nieuw middel wordt pas echt belangrijk als het harde uitkomsten verbetert: minder beroertes, hartinfarcten of nierfalen. Voor losartan kwamen die gegevens rond de eeuwwisseling uit twee grote gerandomiseerde studies.

In de RENAAL-studie (2001) kregen patiënten met diabetes type 2 en nierschade losartan of placebo bovenop hun standaardbehandeling. Losartan vertraagde de achteruitgang van de nierfunctie en verminderde het risico op eindstadium nierfalen. Dat maakte het middel een vaste keuze bij diabetische nefropathie.

De LIFE-studie (2002) vergeleek losartan met de bètablokker atenolol bij mensen met hoge bloeddruk en een verdikte linkerhartkamer. Bij vergelijkbare bloeddrukdaling had de losartangroep minder beroertes. Dat resultaat versterkte het idee dat RAAS-remming meer doet dan alleen de druk verlagen.

In de Nederlandse huisartsenpraktijk worden ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten als gelijkwaardige opties gezien; bij ACE-remmerhoest is een sartan de gebruikelijke vervanger. Volgens de officiële productinformatie is de gangbare startdosering bij hypertensie 50 mg eenmaal daags, maar de behandeling wordt altijd door de arts afgestemd.

We raden vaak steroid kopen aan.

Spierherstel, Marfan en de interesse van sporters

Rond 2006 kreeg losartan een tweede leven in de basale wetenschap. Onderzoekers in Baltimore lieten zien dat het middel bij muizen met het syndroom van Marfan de verwijding van de aorta remde. Het mechanisme liep niet via de bloeddruk, maar via het groeifactorsignaal TGF-bèta.

Datzelfde TGF-bèta speelt een rol bij littekenvorming (fibrose) in spierweefsel. In 2007 publiceerden Cohn en collega's in Nature Medicine dat blokkade van de AT1-receptor bij muizen het herstel na spierschade verbeterde. Een vervolgstudie uit 2011 suggereerde dat losartan bij oude muizen spierafbraak door inactiviteit tegenging.

Die proefdierresultaten verklaren waarom losartan op sportfora wordt besproken als middel tegen fibrose na blessures. De redactie benadrukt dat goed opgezette studies bij gezonde sporters ontbreken. Bovendien viel de grote klinische Marfan-studie uit 2014 minder gunstig uit dan het muismodel had doen hopen.

Het gebruik van een bloeddrukverlager door iemand zonder hoge bloeddruk is niet onschuldig. Een te lage bloeddruk tijdens inspanning, duizeligheid en een verstoorde kaliumhuishouding zijn reële risico's, zeker in combinatie met uitdroging. Losartan hoort dus thuis in de spreekkamer, niet in een zelfbedacht herstelplan.

Bijwerkingen, terugroepacties en veiligheid

Losartan wordt over het algemeen goed verdragen. Hoest komt veel minder voor dan bij ACE-remmers. Toch zijn er aandachtspunten die in de bijsluiter en de Nederlandse geneesmiddelinformatie worden genoemd.

• Duizeligheid en lage bloeddruk, vooral bij de start of bij vochttekort.
• Verhoogd kalium, met name bij nierproblemen of gelijktijdig gebruik van kaliumsparende middelen.
• Veranderingen in nierfunctie, waarvoor bloedonderzoek nodig is.
• Zwangerschap: sartanen zijn gecontra-indiceerd in het tweede en derde trimester vanwege schade aan het ongeboren kind.
• Angio-oedeem: zeldzaam, maar een reden om direct medische hulp te zoeken.

In 2018 en 2019 kwam de hele sartaanklasse in het nieuws doordat in werkzame stof van enkele fabrikanten nitrosamineverontreinigingen werden gevonden. Ook in Nederland werden partijen teruggeroepen. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en het Europees Geneesmiddelenbureau scherpten daarna de eisen aan productieprocessen aan.

Voor patiënten was het advies destijds om niet op eigen houtje te stoppen, maar contact op te nemen met de apotheek. Abrupt stoppen met een bloeddrukverlager kan namelijk een groter direct risico vormen dan een kleine hoeveelheid verontreiniging.

Conclusies van de redactie

Losartan was de pionier van de sartanen en veranderde de behandeling van hoge bloeddruk en diabetische nierschade. Studies als RENAAL en LIFE gaven het middel een stevige wetenschappelijke basis.

De interesse vanuit de sportwereld berust vooral op dierstudies naar fibrose en spierherstel. Die zijn wetenschappelijk boeiend, maar geen bewijs dat gezonde sporters er baat bij hebben.

Wie wil lezen over gerelateerde onderwerpen, kan bij ons terecht voor artikelen over bloeddruk bij krachtsporters, over nierfunctie en eiwitinname, en over herstel van spierblessures.

Literatuurlijst

1. Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT, et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev. 1993;45(2):205–251.
2. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861–869.
3. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359(9311):995–1003.
4. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006;312(5770):117–121.
5. Cohn RD, van Erp C, Habashi JP, et al. Angiotensin II type 1 receptor blockade attenuates TGF-β-induced failure of muscle regeneration in multiple myopathic states. Nat Med. 2007;13(2):204–210.
6. Burks TN, Andres-Mateos E, Marx R, et al. Losartan restores skeletal muscle remodeling and protects against disuse atrophy in sarcopenia. Sci Transl Med. 2011;3(82):82ra37.
7. Lacro RV, Dietz HC, Sleeper LA, et al. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome. N Engl J Med. 2014;371(22):2061–2071.
8. https://esteroide-shop.com/pt/